İlaç Katı Dozaj Formlarında Kullanılan Kontrollü Salınım Polimerleri ve Salınım Mekanizmaları

İlaç Katı Dozaj Formlarında Kullanılan Kontrollü Salınım Polimerleri ve Salınım Mekanizmaları

Engin Sarı - Teknik Destek Müdürü - İlaç Bölümü - IMCD Turkey

Kontrollü salınım sistemleri etkin maddenin bölgesel veya sistematik olarak önceden belirlenmiş oranlarda ve spesifik zaman aralıklarında salınım yapmasını sağlar.(Chen et. al.2010, Nair et al. 2010,Rajput et al.). Kontrollü salınım sistemlerinin temel hedefi etkin maddenin istenilen oranlarda salınımı sağlayarak kan plazma konsantrasyonundaki etkin madde miktarını sabitlemektir. Etkin madde salınımı, dozaj formu içerisinde kullanılan polimerin özellikleri ile bağlantılıdır. Bu nedenle kullanılacak olan polimerin özelliklerinin, formülasyona uygunluğunun ayrıntılı olarak tetkik edilmesi gerekmektedir.


Kontrollü salınım sistemleri PH, iyonik kuvvetler, motilite hızı ve enzim gibi fizyolojik koşulları oluşturan faktörlerden etkilenmektedir. (Abrahamsson et al. 2004,Singh et al. 1968) Hidrofilik Matriks sistemleri oral yolla uygulanan kontrollü salınım sistemleri arasında en sık kullanılan sistemler olarak bilinirler ki maliyet etkinliği ve ilaçta istenilen dağılma ve çözünme profillerinin tekrarlanabilirliği sık kullanılmasındaki temel etkenlerdir. Hidrofilik matrikslerden ilaç salınımındaki temel mekanizma polimerin sıvı yüzeyle temas etmesi sonrası şişmesi ve tablet yüzeyinde jel tabakası oluşturması ve dissolüsyon, difüzyon ve/veya yüzeyden erozyon ile ortama salınımıdır. (Colombo 1993,Ishikawa et al. 2000, Siepmann and Peppas)



Şekil 1 Etkin maddenin hidrofilik matriks tabletten salınımının mekanizması

1.Farklı Tiplerde Uzatılmış Salınım Sistemleri:
• Difüzyon Kontrollü (Matriks Sistemler)
• Çözünme Kontrollü
• Erozyon Kontrollü
• İyon değişim Sistemleri

Difüzyon Kontrollü (Matriks Sistemler): Difüzyon kontrollü sistemleri matriks sistemleri olarakda bilinen, günümüzde popüler hale gelmiş sistemlerdir. Rezervuar Matriks sistemleri, Monolitik matriks sistemleri ve Ozmotik pompa sistemleri gibi farklı tip mekanizmaları içeren sistemlerdir.

Rezervuar Matriks Sistemleri: Sistem etkin maddenin salınımını kontrol eden membranı bünyesinde barındırır ki bu sistem etkin maddenin matriks sisteminden salınımını kontrol eder. Etkin madde membran boyunca difüzyona bağlı olarak salınım sağlar ve etkin madde parçacıklarının çevrelemesi gereken difüzyonun
mesafesi ile salınım sabit tutulur.(Şekil 1)



Şekil 2. Rezervuar matriks sistemlerinin şematik gösterimi (Dash ve Cudworth 1998)

Ozmotik Pompa Sistemler: Ozmotik sistemler ozmotik basınç ile çalışırlar. Çekirdek tableti çevreleyen delikli yarı geçirgen membran kaplama ile sarılmış sistemlerdir. Çekirdek tablet iki tabakadan oluşur bunlardan biri etkin maddenin de bulunduğu katman diğeri ise itici tabaka da denilen osmotik ajanın bulunduğu katmandır (Allen 2005). Su yarı geçirgen membrandan giriş yaparak etkin maddenin membran içerisinde çözünmesine ve iç kısımda şişerek ozmotik basıncın yükselmesine yol açar. Oluşan ozmotik basınç vasıtasıyla çözünmüş ve süspande olmuş olan etkin madde kanallardan dışarıya pompalanarak çıkartılır.

Monolitik Matriks Sistemler: Etkin maddenin disperse olduğu veya sarmalandığı (encapsulated) sistemlerdir. Monolitik sistemler hidrofobik ve/veya hidrofilik
matriks polimerlerinin kullanılmasıyla oluşturulur. Hidrofilik çözünebilir matriks sistemleri hidratasyon ile şiştikten sonra etkin maddeyi çözünme esnasında salarlar. (Colombo 1993,Nerurker et.al. 2005,Thawatchai 2008) Hidrofobik matriks sistemleri genelde waxlar kullanılarak formüle edilir, yüksek çözünürlüklü etkin maddelerin salınım mekanizmalarının tasarlanması için uygundur.


Şekil 3 Farklı matriks tablet sistemlerine ait salınım mekanizmalarının şematik gösterimi



Şekil 4 Renklendirilerek farklı şişme kısımları ayırılmış matriks tablet.

Şekil 4 ile gösterilen şişebilen matriksler birden fazla salınım kısmına sahiptir ki diffüzyon gerçekleşen ve şişen kısım olarak ikiye ayrılmaktadır. Bu kısımlar şişerek jelleşmiş bölgede çözünmüş ve çözünmemiş etkin maddeleri biribirinden ayıran jelleşmiş tabaka içerisinde bulunurlar. Difüzyon gerçekleşen kısım(front) şişmiş olan tabaka ile erozyona uğrayan tabaka arasında bulunmaktadır.
Etkin madde salınımı erozyon, difüzyon, polimerin gevşemesi ve kombinasyon mekanizması gibi birçok mekanizma ile sağlanabilir. Etkin madde dağılımının ayarı Conti ve Maggi(1996) tarafından geomatriks çoklu tabakalı tabletlerin önerilmesiyle gerçekleştirilmiştir ki bu sistemler özellikle yüksek çözünürlüklü etkin maddelerin çevresinde şişerek bariyer görevi gören polimerlerin, etkin maddenin kontrollü olarak dağılımına katkısının büyük olduğunu göstermektedir.

2. Uzatılmış Salınımlı Fomülasyonlarda Kullanılan Polimer Tipleri

Polimerler kovalent olarak bağlı monomer birimlerinden oluşmaktadır. Uzatılmış salınımlı ve kontrollü salınım sistemlerde kullanılan polimerler farklı karakteristik özelliklere ve etki mekanizmalarına sahiplerdir. Tablo 1’de polimerlere ait örnekler sunulmuştur.





a. HPMC (Hidroksipropilmetilselüloz)
HPMC (Hidroksipropilmetilselüloz) iyonik olmayan selüloz eter türevi bir polimerdir, pH 3-11 aralığında kararlı bir yapı sergileyen yarı sentetik bir polimerdir. Metoksil ve hidroksil gruplarını içeren alkil hidroksialkil selüloz eterlerinin karışımıdır.Hidratasyon dediğimiz su tutma oranı HPMC nin bileşimindeki polimerlerin moleküler yapısı, yer değiştirme derecesi, Metoksil ve hidrokspropoksil gruplarının oranı ile belirlenmektedir. Tabloda gösterilmiş olan HPMC tiplerinden K tipi kontrollü salınım uygulamalarında en çok kullanılan tipidir. HPMC tiplerinin isimlendirilmesinde harflerden sonra gelen rakamlar 20 ºC %2’lik sulu çözeltideki HPMC’nin viskozitesini milipascal- saniye (m.Pa.s) olarak belirtmektedir. M harfi ise rakamla belirtilmiş viskozite değerinin 100 ile çarpılması sonucu gerçek viskoziteyi vermektedir. Yine LV low viskozite yani düşük viskozite olarak tanımlanmıştır.

b. Aljinatlar
Aljinatlar Kahverengi alglerden elde edilen doğal polimerler olarak özellikle ilaç sektöründe bağlayıcı, dağıtıcı, asidik ortamda oluşturduğu jel yapısı nedeniyle hem kontrollü salınım ürünü hem de özellikle reflü hastaları için kullanılan bazı ilaçlarda etkin madde olarak kullanılmaktadır.
Aljinatlar ile ilgili yapılan çalışmalardan biri olan ve Giunchedi ve arkadaşları (2000) tarafından yapılan araştırmada alginatlar matriks sistemler içerisinde uzatılmış salınımlı sistemlerin yaratılması için kullanılmış ve diğer polimerlerin yanısıra etkin maddenin salınımının modifikasyonunda başarılı olduğu gözlemlenmiştir. Yapılan tüm araştırma çalışmalarında katyonların özellikle Kalsiyumun aljinatlar ile olan uyumunun etkin maddenin salınım profilinin değişiminde önemli değişikliklere yol açtığı gözlemlenmiştir. Katyon Etkisi: Al 3+ , Ca 2+,Zn 2+ ve Mg 2+ gibi Polivalent katyonlar sodyum aljinatlar ile çapraz bağlanma yapmak için kullanılırlar. Katyonların alginat içeren matriksler içerisinde bulunması anyonik polimer zincirlerin köprü oluşturarak hidrojel adı verilen ağ yapılarının oluşmasına neden olur. Bu sisteme şeklinden dolayı yumurta kutusu da denmektedir.


Şekil 5: Kalsiyum ve Alginatın iki boyutlu yumurta kutusu modeli (Al-Musa et.al.1999)

c. Sodyum karboksimetil selüloz (Na-CMC): Su tutma aşamasında pH’a hassas polielektrolit iyonik selüloz türevidir. Na CMC polimer zinciri yüzeyde viskoz jel tabakası oluşturur. Jel tabakası üzerinde etkin maddenin salınımı erozyon yöntemiyle gerçekleşir.

3. Gastrointestinal Sistemdeki Fizyolojik Faktörler ve Salınıma Etkileri

Gastrointestinal sistem içerisindeki fizyolojik faktörler etkin maddenin salınımını etkilemektedir. Bu faktörlerin başında pH, GI transit zamanı, intestinal motilite ve GI içerik (ör.tokluk,açlık) söylenebilir.

a. Viskozite Etkisi:
Viskozite sıvının akışa gösterdiği direnç olarak tanımlanabilir. Viskozite polimerin moleküler ağırlığına bağlı olarak artar veya azalır. Polimerin viskozitesindeki artış matriksten salınımın uzamasıyla sonuçlanır.

b. pH Etkisi:
Gastrointestinal sıvıların en önemli ve temel özellikleri farklı pH ortamlarını açlık ve tokluk koşullarında barındırmalarıdır. Hidrofilik matriks polimerlerinden olan HPMC non iyonik yapısal özelliğinden dolayı geniş pH aralıklarında kullanılabilir. (pH 3-11).



Grafik 1 HPMC’li matriks sistemlerin farklı pH değerlerindeki salınım miktarları

Etkin maddenin salınım profili özellikle düşük viskoziteli HPMC’ler dikkate alındığında asidik ortamlarda daha yüksektir.

c. İyonik güç etkisi: İyonik güç GI sıvısının, etkin maddenin HPMC matriksinden salınımını ve çözünmesini etkileyen önemli parametrelerindendir. Açlık ortamında iyonik güç ortalama 0.11M olmasına rağmen tokluk durumunda yenilen gıdanın içeriğine bağlı olarak değişmektedir. Özellikle düşük viskoziteli HPMC tiplerinde iyonik şiddetin artışıyla birlikte bazı etkin maddelerin salınımları da artmaktadır.

4. Etkin Madde Salınım Kinetiği
Etkin maddelerin hidrofilik matrikslerden salınımı matematiksel olarak Higuichi eşitliği denilen aşağıdaki eşitlikle ifade edilebilir.
M: k.t0.5 k sabit M: t zamanında salınım gösteren etkin madde miktarı

Kaynaklar :
1. Chen X, Wen H and Park K. 2010. Challenges and new technologies of oral controlled release. Oral controlled release formulation design and drug delivery: Theory to Practice, 16, 257-277.
2. Abrahamsson B, Albery T, Eriksson A, Gustafsson I and Sjoberg M. 2004. Food effects on tablet disintegration. Eur. J. Pharm. Sci, 22, 165-172
3. Colombo P. 1993. Swelling: Controlled release in hydrogel matrices for oral route. Advanced drug delivery, 11, 37-57.
4. Dash A and Cudworth G. 1998. Therpeutic applications of implantable drug delivery systems. J. Pharmacol. Toxicol. Meth, 40, 1-12.
5. Allen Jr LV, Popovich NG and Ansel HC. 2005. Ansel’s Pharmaceutical Dosage forms and Drug Delivery Systems. 8th ed. Baltimore, USA: Lippincott Williams and Wilkins. pp: 260-267.
6. Nerurkar J, Jun HW, Price JC and Park MO. 2005. Controlled-release matrix tablets of ibuprofen using cellulose ethers and carrageenans: effect of formulation factors on dissolution rates. Eur. J. Pharm Biopharm, 61, 56-68.
7. Conti S, Maggi L, Segale L, Ochoa EM, Conte U, Grenier P et al. 2007. Matrices containing NaCMC and HPMC 1. Dissolution performance characterization. Int. J. Pharm, 333, 136-142.
8. Al-Musaa S, Abu Farab D, and Badwan AA. 1999. Evaluation of parameters involved in preparation and release of drug loaded in crosslinked matrices of alginate. J. Control. Release, 57, 223-232.
9. Giunchedi P, Gavini E, Moretti MDL and Pirisino G. 2000. Evaluation of alginate compressed matrices as prolonged drug delivery systems. AAPS. Pharm. Sci. Tech, 1(3), Article 19
10. Higuchi T. 1963. Mechanism of sustained-action medication: theoretical analysis of rate of release of solid drugs dispersed in solid matrices. J. Pharm. Sci, 52, 1145-1149